Anomalías cromosómicas
Cromosomas normales
Las células somáticas humanas normales
tienen 46 cromosomas: 22 pares de cromosomas homólogos o autosomas (los cromosomas 1 a 22) y dos cromosomas sexuales. A esto se
le llama el número diploide (2n). Las mujeres tienen dos
cromosomas X (46,XX) mientras que los varones tienen un X y un Y (46,XY).
Las células germinales (óvulo y espermatozoide) tienen 23
cromosomas: una copia de cada autosoma más un solo cromosoma sexual.
A esto se le llama el número haploide (n). Se hereda de
cada progenitor un cromosoma de cada par autosómico y un cromosoma
sexual. Las madres sólo pueden aportar un cromosoma X a sus hijos
e hijas, mientras que los padres pueden aportar bien un X (a sus hijos)
o bien un Y (a sus hijas).
Éste es un ejemplo típico de un cariotipo masculino normal con resolución de 550 bandas. Los cromosomas
homólogos se han emparejado de acuerdo con su tamaño, patrón
de bandas y posición del centrómero. Cada cromosoma puede
así compararse banda por banda con su homólogo, buscando
cualquier cambio que haya podido tener lugar en la estructura del cromosoma.
Este cariotipo se describe como 46,XY, lo que significa:
- 46: el número total de cromosomas (46 es lo normal en el ser humano);
- XY: los cromosomas sexuales para un varón; una mujer tendría dos cromosomas X.
La imagen siguiente es un ejemplo de un cariotipo masculino con resolución
de 650 bandas, que muestra mucho más detalle en comparación
con el cariotipo anterior (resolución de 550 bandas).
Anomalías cromosómicas
Aunque las anomalías cromosómicas pueden ser muy complejas,
hay dos tipos básicos: numéricas y estructurales.
Ambos tipos pueden darse simultáneamente.
Las anomalías numéricas implican la pérdida o la
ganancia de uno o varios cromosomas completos, y pueden afectar tanto a autosomas
como a cromosomas sexuales. Las células
que han perdido un cromosoma presentan monosomía para
ese cromosoma, mientras que aquéllas con un cromosoma extra muestran
trisomía
para el cromosoma implicado. Generalmente, la pérdida de cromosomas en un individuo tiene mayor repercusión que la ganancia, aunque ésta también puede tener consecuencias graves. Casi todas las monosomías autosómicas
llevan a la muerte poco después de la concepción y sólo
unas pocas trisomías permiten llegar al nacimiento. La anomalía
autosómica numérica más frecuente es el síndrome
de Down o trisomía 21. Los individuos con trisomía en los
cromosomas 13 o 18 pueden también sobrevivir hasta el nacimiento,
pero están más severamente afectados que aquéllos con
síndrome de Down. Curiosamente, los individuos con una condición
llamada triploidía, en la cual hay una copia extra
de todos los cromosomas (69 en total), pueden ocasionalmente sobrevivir
hasta el nacimiento, aunque habitualmente mueren durante el periodo neonatal.
Otra regla general es que la pérdida o ganancia de un autosoma
tiene consecuencias más graves que la de un cromosoma sexual. La
anomalía de cromosomas sexuales más común es la monosomía
del cromosoma X (45,X) o síndrome de Turner. Otro ejemplo bastante
común es el síndrome de Klinefelter (47,XXY). Aunque hay
variaciones considerables dentro de cada síndrome, los individuos
afectados a menudo llevan vidas bastante normales.
En ocasiones, un individuo porta un cromosoma extra que no se puede
identificar por su patrón de bandas; a éstos se les llama
cromosomas marcadores. La introducción de las técnicas
FISH ha sido de gran ayuda en la identificación de estos cromosomas marcadores.
Las anomalías estructurales implican cambios en la estructura
de uno o varios cromosomas. Pueden ser increíblemente complejas,
pero para el propósito de esta discusión nos centraremos
en tres de los tipos más comunes:
- Las deleciones implican la pérdida de material de
un solo cromosoma. Habitualmente los efectos son graves, puesto que
hay pérdida de material genético.
- Las inversiones tienen lugar cuando se dan dos cortes dentro
de un mismo cromosoma, el segmento intermedio gira 180° (se invierte)
y se vuelve a unir, formando un cromosoma que estructuralmente tiene la
secuencia cambiada. Normalmente no hay riesgo de problemas para el individuo
si la inversión es de origen familiar (es decir, se
ha heredado de uno de los progenitores). Hay un riesgo algo mayor si es
una mutación de novo (nueva), debido a que posiblemente se haya interrumpido alguna secuencia clave de un gen. Aunque el portador
de una inversión puede ser completamente normal, tiene un riesgo
ligeramente mayor de producir un embrión con un desequilibrio
cromosómico. Esto se debe a que un cromosoma invertido tiene dificultad
para emparejarse con su homólogo normal durante la meiosis, lo que
puede conducir a un entrecruzamiento desigual que producirá gametos con derivados cromosómicos desequilibrados.
- Las translocaciones suponen el intercambio de material entre
dos o más cromosomas. Si una translocación es recíproca
(equilibrada) el riesgo de problemas para el individuo es similar al de
las inversiones: normalmente nulo si es
familiar y ligeramente mayor
si es de novo. Sí surgen problemas cuando una translocación, a
partir de un progenitor equilibrado, conduce a gametos que no contienen
ambos productos de la translocación. Cuando tal gameto se combina con
un gameto normal del otro progenitor, el resultado es un embrión
desequilibrado
que es parcialmente monosómico para un cromosoma y parcialmente
trisómico para el otro.
Las anomalías numéricas y estructurales se pueden dividir
a su vez en dos categorías principales: constitutivas,
aquéllas con las que se nace, y adquiridas, las que
surgen como cambios secundarios a otras enfermedades, tales como el cáncer.
A veces se encuentran personas que tienen tanto
líneas celulares normales como anormales. A estos individuos se
los denomina mosaicos y en la inmensa mayoría de los
casos la línea celular anormal tiene una anomalía cromosómica
numérica. Los mosaicos estructurales son muy poco frecuentes.
El grado en el cual un individuo resulta afectado clínicamente depende
habitualmente del porcentaje de células anormales. Un análisis
citogenético de rutina incluye típicamente el examen de al
menos 15 o 20 células, con el fin de descartar cualquier mosaicismo
clínicamente significativo.
Éstas son sólo algunas de las anomalías más
comunes que se encuentran en un laboratorio de citogenética. Puesto
que el número de posibilidades anormales es casi infinito, se debe
preparar al analista citogenético para detectar e interpretar cualquier
anomalía cromosómica que pueda tener lugar.
Ejemplos de anomalías cromosómicas
Pulse en cualquiera de los enlaces siguientes para ver ejemplos de anomalías
cromosómicas numéricas y estructurales detectadas en el
laboratorio de Dynacare:
Ejemplo 1: Síndrome de Down,
una anomalía numérica frecuente.
Este cariotipo es un ejemplo del síndrome de Down,
la anomalía numérica más frecuente en recién
nacidos. Se caracteriza por un cromosoma 21 extra y el cariotipo se escribe
así:
47,XX,+21. La clave de la descripción de cariotipo
es:
- 47: el número total de cromosomas (46 es lo normal).
- XX: los cromosomas sexuales (femeninos).
- +21: indica que el cromosoma extra es un 21.
Ejemplo 2: Inversión en el cromosoma 10.
Este cariotipo es un ejemplo de inversión, una de las reorganizaciones
estructurales más frecuentes. En este caso, un segmento del brazo
q, o brazo largo, del cromosoma 10 de la derecha está invertido. Puesto
que ambas rupturas han tenido lugar en el brazo largo y el centrómero
no está implicado, se habla de una inversión
paracéntrica.
Si hubiera habido una ruptura en el brazo largo y otra en el
corto, el centrómero estaría también invertido y se
hablaría de una inversión pericéntrica.
El cariotipo se escribe como 46,XY,inv(10)(q11.23q26.3). La clave
para esta descripción del cariotipo es:
- 46: el número total de cromosomas.
- XY: los cromosomas sexuales (masculinos).
- inv(10): inversión en el cromosoma 10.
- (q11.23q26.3): puntos de corte del segmento invertido.
El idiograma siguiente ilustra con detalle esta inversión.
Ejemplo 3: Deleción del cromosoma 16.
Este cariotipo es un ejemplo de deleción simple en un cromosoma.
En este caso se ha perdido un segmento del brazo q, o brazo
largo, del cromosoma 16 de la derecha. En este ejemplo particular hay dos
cortes visibles al microscopio dentro del brazo largo, que forman
una deleción intersticial. Si hubiera un corte, ocasionando
la pérdida de un extremo del cromosoma, se llamaría deleción
terminal.
El cariotipo se escribe así:
46,XX,del(16)(q13q22). La clave
de esta descripción del cariotipo es:
- 46: el número total de cromosomas.
- XX: los cromosomas sexuales (femeninos).
- del(16): deleción en el cromosoma 16.
- (q13q22): puntos de corte del segmento delecionado (eliminado o perdido).
El idiograma siguiente ilustra en detalle esta deleción
intersticial:
Ejemplo 4: Translocación
entre los cromosomas 2 y 15.
Este cariotipo es un ejemplo de una translocación equilibrada
entre dos cromosomas. En este caso, un segmento largo del brazo p,
o brazo corto, del cromosoma 2 de la derecha se ha intercambiado con prácticamente todo el
brazo q, o brazo largo, del
cromosoma 15 de la derecha. Debido a que el tamaño de los fragmentos
intercambiados es casi igual, esta reorganización estructural en
particular sería casi imposible de detectar sin técnicas
de bandeo. El cariotipo se escribe como 46,XY,t(2;15)(p11.2;q11.2).
La clave para esta descripción del cariotipo es:
- 46: el número total de cromosomas.
- XY: los cromosomas sexuales (masculinos).
- t(2;15): translocación entre los cromosomas 2 y 15.
- (p11.2;q11.2): los puntos de corte en el cromosoma 2 (p11.2)
y en el 15 (q11.2).
El siguiente idiograma ilustra en detalle esta translocación:
Ejemplo 5: Translocación entre
los cromosomas 5 y 8.
Este cariotipo es un ejemplo de translocación equilibrada entre
dos cromosomas. En este caso, un segmento grande del brazo q,
o brazo largo, del cromosoma 5 de la derecha se ha intercambiado con un
segmento pequeño del brazo p, o brazo corto, del cromosoma
8 de la derecha. El cariotipo se escribe así:
46,XY,t(5;8)(q31.1;p23.1).
La clave para esta descripción del cariotipo es:
- 46: el número total de cromosomas.
- XY: los cromosomas sexuales (masculinos).
- t(5;8): translocación entre los cromosomas 5 y 8.
- (q31.1;p23.1): puntos de corte en el cromosoma 5 (q31.1)
y en el 8 (p23.1), respectivamente.
El idiograma siguiente ilustra en detalle esta translocación.
Ejemplo 6: Inversión sutil en el cromosoma 3.
Esta célula en metafase es un ejemplo de una inversión
muy sutil. Así es como ve la célula un analista citogenético bajo
el microscopio óptico. En este caso, está invertido un segmento
del brazo q, o brazo largo, del cromosoma 3 que se ha señalado. Puesto
que ambas rupturas han tenido lugar en el brazo largo y no se ve implicado
el centrómero, se trata de una inversión paracéntrica.
El cariotipo se escribe así: 46,XX,inv(3)(q24q27). La clave
de esta descripción del cariotipo es ésta:
- 46: el número total de cromosomas.
- XX: los cromosomas sexuales (mujer).
- inv(3): inversión en el cromosoma 3.
- (q24q27): puntos de ruptura del segmento invertido.
La siguiente comparación de cromosomas e idiogramas proporciona
una ilustración en detalle de esta inversión:
Ejemplo 7: Deleción intersticial
en el cromosoma 7.
Este cariotipo es un ejemplo de una deleción (eliminación)
simple en un cromosoma. En este caso se elimina un segmento del brazo q, o
brazo largo, del cromosoma 7 de la derecha. En este ejemplo concreto hay
dos
rupturas en el brazo largo visibles al microscopio, lo que la convierte
en una deleción intersticial. Si hubiera habido una
sola ruptura, con pérdida de un extremo del cromosoma, se llamaría
deleción terminal. El cariotipo se escribe así:
46,XY,del(7)(q11.23q21.2).
La clave para esta descripción del cariotipo es ésta:
- 46: el número total de cromosomas.
- XY: los cromosomas sexuales (varón).
- del(7): deleción en el cromosoma 7.
- (q11.23q21.2): puntos de ruptura del segmento eliminado.
El siguiente idiograma proporciona una ilustración en detalle de esta deleción intersticial:
Ejemplo 8: Translocación desequilibrada
entre los cromosomas 13 y 14.
Este cariotpo es un ejemplo de un tipo especial de translocación
que implica a los brazos largos completos, y bastante a menudo a los centrómeros,
de los cromosomas acrocéntricos. Se la llama translocación
de Robertson. En este caso todo el brazo largo (q)
y el centrómero de un cromosoma 13 se fusionan con todo el brazo
q
y el centrómero de un cromosoma 14. Este ejemplo concreto es una
translocación no equilibrada y conduce a
trisomía
13. Hay dos cromosomas 13 normales más el cromosoma 13 implicado
en la translocación, por tanto tres copias del cromosoma 13. La
translocación se observa en el cariotipo en la forma del cromosoma 14 de
la derecha. El cariotipo se escribe así:
46,XY,+13,dic(13;14)(p11.2;p11.2). La clave de esta descripción
del cariotipo es ésta:
- 46: el número total de cromosomas. Sigue siendo 46
porque los brazos largos de los cromosomas 13 y 14 se han fusionado en
un cromosoma.
- XY: los cromosomas sexuales (varón).
- +13: indica la presencia de un cromosoma 13 adicional.
- dic(13;14): cromosoma dicéntrico que implica a los
cromosomas 13 y 14. Como en el caso de muchas translocaciones de Robertson,
están presentes los centrómeros de ambos cromosomas, de donde
viene la designación "dicéntrico".
- (p11.2;p11.2): puntos de ruptura en los cromosomas 13 (p11.2)
y 14 (p11.2), respectivamente.
El siguiente idiograma proporciona una ilustración en detalle
de esta translocación:
Bajo el microscopio los cromosomas se ven como estructuras delgadas y
alargadas. Tienen un brazo corto y otro largo separados por un estrechamiento
o constricción primaria, llamada centrómero.
El brazo corto se designa como p y el brazo largo como
q.
El centrómero es una parte integral del cromosoma y, funcionalmente, es el punto donde se une el huso mitótico. Es esencial para el movimiento y segregación
normales del cromosoma durante la división celular. Los cromosomas
metafásicos humanos presentan tres formas básicas y se pueden
clasificar de acuerdo con la longitud de los brazos corto y largo, así
como por la posición del centrómero:
