Lo básico

¿Qué son los cromosomas?

La citogenética es el estudio de los cromosomas y de las enfermedades relacionadas, causadas por un número o una estructura anómalos de los cromosomas. Los cromosomas son estructuras complejas ubicadas en el núcleo de las células, compuestos por DNA, histonas y otras proteínas, RNA y polisacáridos. Son básicamente los "paquetes" que contienen el DNA. Normalmente los cromosomas no se pueden ver con un microscopio óptico, pero durante la división celular se condensan lo suficiente como para poderse analizar fácilmente a 1.000 aumentos. Para obtener células con sus cromosomas en este estado condensado, se las expone a un inhibidor de la mitosis, que bloquea la formación del huso mitótico y detiene la división celular en la etapa de metafase.

Se pueden usar distintos tejidos para obtener preparaciones de cromosomas; por ejemplo, sangre periférica, medula ósea, fluido amniótico y productos de la concepción. Aunque las técnicas específicas difieren según cuál sea el tejido, el método básico para obtener preparaciones de cromosomas es así:

  • Recolección de la muestra y preparación inicial. 
  • Cultivo celular. 
  • Adición de un inhibidor de la mitosis para detener las células en la metafase. 
  • Recogida de las células. Este paso es muy importante para obtener preparaciones de alta calidad. Implica exponer las células a una disolución hipotónica, seguida de una serie de disoluciones fijadoras. Esto hace que las células se expandan, de modo que los cromosomas se extiendan y puedan examinarse individualmente. 
  • Tinción de las preparaciones cromosómicas para detectar los posibles cambios numéricos y estructurales.

Morfología del cromosoma

imagen de un cromosomaBajo el microscopio los cromosomas se ven como estructuras delgadas y alargadas. Tienen un brazo corto y otro largo separados por un estrechamiento o constricción primaria, llamada centrómero. El brazo corto se designa como p y el brazo largo como q. El centrómero es una parte integral del cromosoma y, funcionalmente, es el punto donde se une el huso mitótico. Es esencial para el movimiento y segregación normales del cromosoma durante la división celular. Los cromosomas metafásicos humanos presentan tres formas básicas y se pueden clasificar de acuerdo con la longitud de los brazos corto y largo, así como por la posición del centrómero:

  • Los cromosomas metacéntricos tienen brazos corto y largo de una longitud similar, con el centrómero en el punto medio.
  • Los cromosomas submetacéntricos tienen los brazos corto y largo de longitudes desiguales, con el centrómero más próximo a uno de los extremos.
  • Los cromosomas acrocéntricos tienen el centrómero muy cerca de un extremo, con un brazo corto muy pequeño. Con frecuencia tienen una constricción secundaria en el brazo corto, llamada tallo, a partir de la cual queda un trozo muy pequeño del DNA, el satélite cromosómico. Los tallos contienen genes que codifican el RNA ribosómico. 

Los diagramas mostrados en el panel lateral –llamados idiogramas– de los cromosomas 1, 9 y 14 con bandas G son ejemplos típicos, respectivamente, de cromosomas metacéntricos, submetacéntricos y acrocéntricos. El idiograma es básicamente un "mapa cromosómico" que muestra la relación entre los brazos corto y largo, el centrómero (cen) y, en el caso de cromosomas acrocéntricos, los tallos (st, de stalk) y satélites (sa). También se ilustran los patrones de bandas específicos. Cada banda se numera, lo que sirve de ayuda para indicar la ubicación de los genes y para la descripción de reorganizaciones cromosómicas.

Idiogramas de cromosomas

Esta imagen muestra cada cromosoma humano normal comparado con su idiograma, o mapa, de bandas G; se trata de un esquema acordado internacionalmente para los patrones de bandas.

Análisis cromosómico

Prácticamente todos los análisis citogenéticos de rutina se realizan sobre preparaciones cromosómicas que se han tratado y teñido para producir un patrón de bandas específico de cada cromosoma. Esto permite la detección de cambios sutiles en la estructura de los cromosomas. El tratamiento de tinción más común se llama bandeo G. Se dispone de otras técnicas de tinción que ayudan a identificar anomalías específicas. Una vez que se han obtenido las preparaciones de cromosomas metafásicos teñidos, pueden examinarse al microscopio. Típicamente, se observan y se cuentan entre 15 y 20 células, con un análisis completo de al menos 5 de ellas. Durante un análisis completo, cada cromosoma se compara críticamente banda por banda con su homólogo. Es necesario examinar tantas células para poder detectar un mosaicismo, con significado clínico (véase más abajo).

Tras el análisis al microscopio, se toman imágenes de aquellas células en metafase que tengan mejor calidad, bien mediante fotografía o por digitalización de imagen computerizada. Los cromosomas pueden entonces disponerse en pares de acuerdo con su tamaño y su patrón de bandas, constituyendo así un cariotipo. Éste permite al analista citogenético examinar aún más en detalle cada cromosoma en busca de cambios estructurales. Se hace entonces una descripción por escrito del cariotipo, definiendo así el análisis cromosómico.

Cariotipo normal típico

Éste es un ejemplo típico de un cariotipo masculino normal con resolución de 550 bandas. Los cromosomas homólogos se han emparejado de acuerdo con su tamaño, patrón de bandas y posición del centrómero. Cada cromosoma puede así compararse banda por banda con su homólogo, buscando cualquier cambio que haya podido tener lugar en la estructura del cromosoma. Este cariotipo se describe como 46,XY, lo que significa: 

  • 46:   el número total de cromosomas (46 es lo normal en el ser humano);
  • XY:   los cromosomas sexuales para un varón; una mujer tendría dos cromosomas X.

La imagen siguiente es un ejemplo de un cariotipo masculino con resolución de 650 bandas, que muestra mucho más detalle en comparación con el cariotipo anterior (resolución de 550 bandas).

Cariotipo a resolución de 650 bandas

Anomalías cromosómicas

Cromosomas normales

Las células somáticas humanas normales tienen 46 cromosomas: 22 pares de cromosomas homólogos o autosomas (los cromosomas 1 a 22) y dos cromosomas sexuales. A esto se le llama el número diploide (2n). Las mujeres tienen dos cromosomas X (46,XX) mientras que los varones tienen un X y un Y (46,XY). Las células germinales (óvulo y espermatozoide) tienen 23 cromosomas: una copia de cada autosoma más un solo cromosoma sexual. A esto se le llama el número haploide (n). Se hereda de cada progenitor un cromosoma de cada par autosómico y un cromosoma sexual. Las madres sólo pueden aportar un cromosoma X a sus hijos e hijas, mientras que los padres pueden aportar bien un X (a sus hijos) o bien un Y (a sus hijas).

Cariotipos normales de 550 y 650 bandas

Cariotipo Normal Típico

Éste es un ejemplo típico de un cariotipo masculino normal con resolución de 550 bandas. Los cromosomas homólogos se han emparejado de acuerdo con su tamaño, patrón de bandas y posición del centrómero. Cada cromosoma puede así compararse banda por banda con su homólogo, buscando cualquier cambio que haya podido tener lugar en la estructura del cromosoma. Este cariotipo se describe como 46,XY, lo que significa:

  • 46:   el número total de cromosomas (46 es lo normal en el ser humano);
  • XY:   los cromosomas sexuales para un varón; una mujer tendría dos cromosomas X.

La imagen siguiente es un ejemplo de un cariotipo masculino con resolución de 650 bandas, que muestra mucho más detalle en comparación con el cariotipo anterior (resolución de 550 bandas).

Cariotipo a resolución de 650 bandas

Anomalías cromosómicas

Aunque las anomalías cromosómicas pueden ser muy complejas, hay dos tipos básicos: numéricas y estructurales. Ambos tipos pueden darse simultáneamente. 

Las anomalías numéricas implican la pérdida o la ganancia de uno o varios cromosomas completos, y pueden afectar tanto a autosomas como a cromosomas sexuales. Las células que han perdido un cromosoma presentan monosomía para ese cromosoma, mientras que aquéllas con un cromosoma extra muestran trisomía para el cromosoma implicado. Generalmente, la pérdida de cromosomas en un individuo tiene mayor repercusión que la ganancia, aunque ésta también puede tener consecuencias graves. Casi todas las monosomías autosómicas llevan a la muerte poco después de la concepción y sólo unas pocas trisomías permiten llegar al nacimiento. La anomalía autosómica numérica más frecuente es el síndrome de Down o trisomía 21. Los individuos con trisomía en los cromosomas 13 o 18 pueden también sobrevivir hasta el nacimiento, pero están más severamente afectados que aquéllos con síndrome de Down. Curiosamente, los individuos con una condición llamada triploidía, en la cual hay una copia extra de todos los cromosomas (69 en total), pueden ocasionalmente sobrevivir hasta el nacimiento, aunque habitualmente mueren durante el periodo neonatal. 

Otra regla general es que la pérdida o ganancia de un autosoma tiene consecuencias más graves que la de un cromosoma sexual. La anomalía de cromosomas sexuales más común es la monosomía del cromosoma X (45,X) o síndrome de Turner. Otro ejemplo bastante común es el síndrome de Klinefelter (47,XXY). Aunque hay variaciones considerables dentro de cada síndrome, los individuos afectados a menudo llevan vidas bastante normales. 

En ocasiones, un individuo porta un cromosoma extra que no se puede identificar por su patrón de bandas; a éstos se les llama cromosomas marcadores. La introducción de las técnicas FISH ha sido de gran ayuda en la identificación de estos cromosomas marcadores.

Las anomalías estructurales implican cambios en la estructura de uno o varios cromosomas. Pueden ser increíblemente complejas, pero para el propósito de esta discusión nos centraremos en tres de los tipos más comunes:

  • Las deleciones implican la pérdida de material de un solo cromosoma. Habitualmente los efectos son graves, puesto que hay pérdida de material genético.
  • Las inversiones tienen lugar cuando se dan dos cortes dentro de un mismo cromosoma, el segmento intermedio gira 180° (se invierte) y se vuelve a unir, formando un cromosoma que estructuralmente tiene la secuencia cambiada. Normalmente no hay riesgo de problemas para el individuo si la inversión es de origen familiar (es decir, se ha heredado de uno de los progenitores). Hay un riesgo algo mayor si es una mutación de novo (nueva), debido a que posiblemente se haya interrumpido alguna secuencia clave de un gen. Aunque el portador de una inversión puede ser completamente normal, tiene un riesgo ligeramente mayor de producir un embrión con un desequilibrio cromosómico. Esto se debe a que un cromosoma invertido tiene dificultad para emparejarse con su homólogo normal durante la meiosis, lo que puede conducir a un entrecruzamiento desigual que producirá gametos con derivados cromosómicos desequilibrados.
  • Las translocaciones suponen el intercambio de material entre dos o más cromosomas. Si una translocación es recíproca (equilibrada) el riesgo de problemas para el individuo es similar al de las inversiones: normalmente nulo si es familiar y ligeramente mayor si es de novo. Sí surgen problemas cuando una translocación, a partir de un progenitor equilibrado, conduce a gametos que no contienen ambos productos de la translocación. Cuando tal gameto se combina con un gameto normal del otro progenitor, el resultado es un embrión desequilibrado que es parcialmente monosómico para un cromosoma y parcialmente trisómico para el otro.

Las anomalías numéricas y estructurales se pueden dividir a su vez en dos categorías principales: constitutivas, aquéllas con las que se nace, y adquiridas, las que surgen como cambios secundarios a otras enfermedades, tales como el cáncer.

A veces se encuentran personas que tienen tanto líneas celulares normales como anormales. A estos individuos se los denomina mosaicos y en la inmensa mayoría de los casos la línea celular anormal tiene una anomalía cromosómica numérica. Los mosaicos estructurales son muy poco frecuentes. El grado en el cual un individuo resulta afectado clínicamente depende habitualmente del porcentaje de células anormales. Un análisis citogenético de rutina incluye típicamente el examen de al menos 15 o 20 células, con el fin de descartar cualquier mosaicismo clínicamente significativo. 

Éstas son sólo algunas de las anomalías más comunes que se encuentran en un laboratorio de citogenética. Puesto que el número de posibilidades anormales es casi infinito, se debe preparar al analista citogenético para detectar e interpretar cualquier anomalía cromosómica que pueda tener lugar.

Ejemplos de anomalías cromosómicas

Pulse en cualquiera de los enlaces siguientes para ver ejemplos de anomalías cromosómicas numéricas y estructurales detectadas en el laboratorio de Dynacare:

Ejemplo 1:   Síndrome de Down, una anomalía numérica frecuente.

cariotipo trisomía 21

Este cariotipo es un ejemplo del síndrome de Down, la anomalía numérica más frecuente en recién nacidos. Se caracteriza por un cromosoma 21 extra y el cariotipo se escribe así: 47,XX,+21. La clave de la descripción de cariotipo es:

  • 47:  el número total de cromosomas (46 es lo normal).
  • XX:  los cromosomas sexuales (femeninos).
  • +21:  indica que el cromosoma extra es un 21.

Ejemplo 2:   Inversión en el cromosoma 10.

cariotipo inversión del cromosoma 10

Este cariotipo es un ejemplo de inversión, una de las reorganizaciones estructurales más frecuentes. En este caso, un segmento del brazo q, o brazo largo, del cromosoma 10 de la derecha está invertido. Puesto que ambas rupturas han tenido lugar en el brazo largo y el centrómero no está implicado, se habla de una inversión paracéntrica. Si hubiera habido una ruptura en el brazo largo y otra en el corto, el centrómero estaría también invertido y se hablaría de una inversión pericéntrica. El cariotipo se escribe como 46,XY,inv(10)(q11.23q26.3). La clave para esta descripción del cariotipo es:

  • 46:  el número total de cromosomas.
  • XY:  los cromosomas sexuales (masculinos).
  • inv(10):  inversión en el cromosoma 10.
  • (q11.23q26.3):  puntos de corte del segmento invertido.

El idiograma siguiente ilustra con detalle esta inversión.

idiograma de inversión 10
Puede también ver una imagen animada del proceso.
animación de inversión 10

Ejemplo 3:   Deleción del cromosoma 16.

cariotipo deleción cromosoma 16

Este cariotipo es un ejemplo de deleción simple en un cromosoma. En este caso se ha perdido un segmento del brazo q, o brazo largo, del cromosoma 16 de la derecha. En este ejemplo particular hay dos cortes visibles al microscopio dentro del brazo largo, que forman una deleción intersticial. Si hubiera un corte, ocasionando la pérdida de un extremo del cromosoma, se llamaría deleción terminal. El cariotipo se escribe así: 46,XX,del(16)(q13q22). La clave de esta descripción del cariotipo es:

  • 46:  el número total de cromosomas.
  • XX:  los cromosomas sexuales (femeninos).
  • del(16):  deleción en el cromosoma 16.
  • (q13q22):  puntos de corte del segmento delecionado (eliminado o perdido).

El idiograma siguiente ilustra en detalle esta deleción intersticial:
idiograma deleción 16

Ejemplo 4:   Translocación entre los cromosomas 2 y 15.

cariotipo translocación (2;15)

Este cariotipo es un ejemplo de una translocación equilibrada entre dos cromosomas. En este caso, un segmento largo del brazo p, o brazo corto, del cromosoma 2 de la derecha se ha intercambiado con prácticamente todo el brazo q, o brazo largo, del cromosoma 15 de la derecha. Debido a que el tamaño de los fragmentos intercambiados es casi igual, esta reorganización estructural en particular sería casi imposible de detectar sin técnicas de bandeo. El cariotipo se escribe como 46,XY,t(2;15)(p11.2;q11.2). La clave para esta descripción del cariotipo es:

  • 46:  el número total de cromosomas.
  • XY:  los cromosomas sexuales (masculinos).
  • t(2;15):  translocación entre los cromosomas 2 y 15.
  • (p11.2;q11.2):  los puntos de corte en el cromosoma 2 (p11.2) y en el 15 (q11.2).

El siguiente idiograma ilustra en detalle esta translocación:
idiograma translocación 2;15)

Ejemplo 5:   Translocación entre los cromosomas 5 y 8.

cariotipo translocación 5;8)

Este cariotipo es un ejemplo de translocación equilibrada entre dos cromosomas. En este caso, un segmento grande del brazo q, o brazo largo, del cromosoma 5 de la derecha se ha intercambiado con un segmento pequeño del brazo p, o brazo corto, del cromosoma 8 de la derecha. El cariotipo se escribe así: 46,XY,t(5;8)(q31.1;p23.1). La clave para esta descripción del cariotipo es:

  • 46:  el número total de cromosomas.
  • XY:  los cromosomas sexuales (masculinos).
  • t(5;8):  translocación entre los cromosomas 5 y 8.
  • (q31.1;p23.1):  puntos de corte en el cromosoma 5 (q31.1) y en el 8 (p23.1), respectivamente.

El idiograma siguiente ilustra en detalle esta translocación.

idiograma de translocación (5;8)
Puede también ver una imagen animada del proceso.
animación de translocación (5;8)

Ejemplo 6:   Inversión sutil en el cromosoma 3.

célula en metafase con inversión en cromosoma 3

Esta célula en metafase es un ejemplo de una inversión muy sutil. Así es como ve la célula un analista citogenético bajo el microscopio óptico. En este caso, está invertido un segmento del brazo q, o brazo largo, del cromosoma 3 que se ha señalado. Puesto que ambas rupturas han tenido lugar en el brazo largo y no se ve implicado el centrómero, se trata de una inversión paracéntrica. El cariotipo se escribe así: 46,XX,inv(3)(q24q27). La clave de esta descripción del cariotipo es ésta:

  • 46:  el número total de cromosomas.
  • XX:  los cromosomas sexuales (mujer).
  • inv(3):  inversión en el cromosoma 3.
  • (q24q27):  puntos de ruptura del segmento invertido.

La siguiente comparación de cromosomas e idiogramas proporciona una ilustración en detalle de esta inversión:

idiograma de la inversion 3

Ejemplo 7:   Deleción intersticial en el cromosoma 7.

cariotipo con deleción en cromosoma 7

Este cariotipo es un ejemplo de una deleción (eliminación) simple en un cromosoma. En este caso se elimina un segmento del brazo q, o brazo largo, del cromosoma 7 de la derecha. En este ejemplo concreto hay dos rupturas en el brazo largo visibles al microscopio, lo que la convierte en una deleción intersticial. Si hubiera habido una sola ruptura, con pérdida de un extremo del cromosoma, se llamaría deleción terminal. El cariotipo se escribe así: 46,XY,del(7)(q11.23q21.2). La clave para esta descripción del cariotipo es ésta:

  • 46:  el número total de cromosomas.
  • XY:  los cromosomas sexuales (varón).
  • del(7):  deleción en el cromosoma 7.
  • (q11.23q21.2):  puntos de ruptura del segmento eliminado.

El siguiente idiograma proporciona una ilustración en detalle de esta deleción intersticial:

idiograma con deleción en 7

Ejemplo 8:   Translocación desequilibrada entre los cromosomas 13 y 14.

cariotipo dicéntrico (13;14)

Este cariotpo es un ejemplo de un tipo especial de translocación que implica a los brazos largos completos, y bastante a menudo a los centrómeros, de los cromosomas acrocéntricos. Se la llama translocación de Robertson. En este caso todo el brazo largo (q) y el centrómero de un cromosoma 13 se fusionan con todo el brazo q y el centrómero de un cromosoma 14. Este ejemplo concreto es una translocación no equilibrada y conduce a trisomía 13. Hay dos cromosomas 13 normales más el cromosoma 13 implicado en la translocación, por tanto tres copias del cromosoma 13. La translocación se observa en el cariotipo en la forma del cromosoma 14 de la derecha. El cariotipo se escribe así:
46,XY,+13,dic(13;14)(p11.2;p11.2). La clave de esta descripción del cariotipo es ésta:

  • 46:  el número total de cromosomas. Sigue siendo 46 porque los brazos largos de los cromosomas 13 y 14 se han fusionado en un cromosoma.
  • XY:  los cromosomas sexuales  (varón).
  • +13:  indica la presencia de un cromosoma 13 adicional.
  • dic(13;14):  cromosoma dicéntrico que implica a los cromosomas 13 y 14. Como en el caso de muchas translocaciones de Robertson, están presentes los centrómeros de ambos cromosomas, de donde viene la designación "dicéntrico".
  • (p11.2;p11.2):  puntos de ruptura en los cromosomas 13 (p11.2) y 14 (p11.2), respectivamente.

El siguiente idiograma proporciona una ilustración en detalle de esta translocación:

idiograma dicéntrico (13;14)