A hemoglobina das células falciformes (hemoglobina S) difere da hemoglobina A num único aminoácido: O glutamato na posição 6 das cadeias beta está substituído por uma valina. A cadeia lateral da valina é apolar, pelo que aparece um "parche" hidrófobo na superfície da molécula (mostrado com cor branca).

Na hemoglobina desoxigenada há um pequeno "parche" hidrófobo na superfície das cadeias beta, ao ficar expostas na superfície as cadeias laterais da Ala₇₀ e a Leu₈₈ (mostradas também com cor branca). Este "parche" hidrófobo aparece tanto na hemoglobina A como na S.

Na hemoglobina S desoxigenada estes "parches" hidrófobos colam-se uns aos outros (devido a sua tendência para excluir a água), fazendo que a hemoglobina polimerize formando agregados em forma de cadeia.

No exemplo que aqui se mostra, a Val₆ (cadeia beta) da hemoglobina S interage com a Ala₇₀ e a Leu₈₈ da cadeia beta da outra molécula de hemoglobina.

Uma vista mais próxima.

Na anemia de células falciformes, a Val₆ liga-se a um parche hidrófobo diferente, localizado na superfície das cadeias alfa (não mostrado aqui). As fibras de hemoglobina distorcem a forma normal dos eritrócitos, que adquirem forma de meia-lua. Os indivíduos heterozigotos possuem uma mistura de hemoglobina A e hemoglobina S. A hemoglobina A impede a polimerização, devido ao qual a anemia é moderada. Nos indivíduos homozigotos, a hemoglobina S polimeriza livremente; nos capilares, os eritrócitos  rompem-se, produzindo-se a forma mais grave da doença.

A hemoglobina S proporciona resistência para um tipo de malária. Ao longo da evolução, esta "vantagem" tem provocado que a anemia de células falciformes apresente uma incidência de até um 40% em algumas regiões da África onde a malária é endémica.