21.7 Estructura tridimensional de antibióticos inhibidores de la traducción y fundamento molecular de su acción
Activación: mupirocina
Iniciación: estreptomicina · eritromicina
Elongación: tetraciclina · kirromicina · cloranfenicol · cicloheximida · puromicina · gentamicina · ácido fusídico
La mupirocina se une a la isoleucil–tRNA sintetasa (IleRS) en el mismo sitio que su sustrato, el isoleucil–AMP. Por ello la mupirocina inhibe la reacción de activación de la isoleucina para formar Ile–tRNAIle que se pueda usar en la síntesis de proteínas.
En este modelo se observa alternativamente la posición de la mupirocina y de un análogo de Ile–AMP dentro de la IleRS.
Se fija de modo irreversible a la subunidad menor 30S, por interacción con varias de sus proteínas y con el rRNA 16S. Distorsiona la entrada de fMet-tRNA iniciador y también produce errores de lectura del mRNA durante la elongación, al interferir con el emparejamiento entre codón y anticodón.
En este modelo se observa la posición de la estreptomicina dentro de la subunidad menor del ribosoma.
Se une a un sitio específico en el rRNA 23S de la subunidad mayor 50S e impide la asociación con la subunidad menor.
En este modelo se observa la posición de la eritromicina dentro de la subunidad mayor del ribosoma.
Las tetraciclinas se unen a la subunidad menor, interfiriendo con la fijación del aminoacil-tRNA al sitio A.
Algunas tetraciclinas derivadas:
- Aureomicina: 7-cloro-
- Terramicina: 5-oxi-
- Declomicina: 6-desmetil-7-cloro-
- Doxiciclina: 6-desoxi-5-oxi-
En este modelo se observa la posición de la tetraciclina dentro de la subunidad menor del ribosoma.
Evita que GDP se disocie del factor EF-Tu y así impide que éste salga del ribosoma.
(EF-Tu es el homólogo bacteriano del eEF-1A eucariótico.)
En este modelo se observa la posición de la kirromicina, unida a EF-Tu asociado al tRNA del sitio A, en la subunidad menor del ribosoma.
Interfiere en la interacción del aa-tRNA con el centro activo de la peptidiltransferasa.
En este modelo se observa la posición del cloranfenicol dentro de la subunidad mayor del ribosoma.
O-metiltirosina; 2´-aminodesoxirribosa; N6-dimetiladenina
La puromicina es un análogo estructural del extremo 3’ del aminoacil-tRNA
En este modelo se observa la posición de la puromicina dentro de la subunidad mayor del ribosoma.
+ aminoacil-tRNA
+ puromicina
Impide la fijación del factor de elongación G a la subunidad mayor 50S.
(EF-G es el homólogo bacteriano del eEF-2 eucariótico.)
En este modelo se observa la posición de la gentamicina C1a unida a la subunidad menor del ribosoma.
Impide que EF-G salga del ribosoma.
(EF-G es el homólogo bacteriano del eEF-2 eucariótico.)
En este modelo se observa la posición del ácido fusídico, unido a EF-G asociado a la subunidad menor del ribosoma.
Referencias para las estructuras:
- Mupirocina obtenida de su complejo con la isoleucil-tRNA sintetasa de la bacteria Thermus thermophilus (1JZS.pdb y 1JZQ.pdb, difracción de rayos X) doi:10.2210/pdb1jzs/pdb doi:10.2210/pdb1jzq/pdb
- Estreptomicina obtenida de su complejo con el ribosoma de la bacteria Thermus thermophilus (1FJG.pdb, difracción de rayos X) doi:10.2210/pdb1fjg/pdb
- Eritromicina obtenida de su complejo con el ribosoma de la bacteria Thermus thermophilus (3OHJ.pdb, difracción de rayos X) doi:10.2210/pdb3ohj/pdb
- Tetraciclina obtenida de su complejo con el ribosoma de la bacteria Thermus thermophilus (1I97.pdb, difracción de rayos X) doi:10.2210/pdb1i97/pdb
- Kirromicina obtenida de su complejo con el ribosoma de la bacteria Thermus thermophilus (2Y0U.pdb, difracción de rayos X) doi:10.2210/pdb2y0u/pdb
- Cloranfenicol obtenida de su complejo con el ribosoma de la bacteria Thermus thermophilus (3OH5.pdb, difracción de rayos X) doi:10.2210/pdb3oh5/pdb
- Cicloheximida generada por Chemical Identifier Resolver, http://cactus.nci.nih.gov/ y Jmol
- Puromicina obtenida de su complejo con el ribosoma de la bacteria Haloarcula marismortui (1Q7Y.pdb, difracción de rayos X) doi:10.2210/pdb1q7y/pdb
- Gentamicina C1a obtenida de su complejo con el ribosoma de la bacteria Escherichia coli (2QB9.pdb, difracción de rayos X) doi:10.2210/pdb2qb9/pdb
- Ácido fusídico obtenido de su complejo con el ribosoma de la bacteria Thermus thermophilus (2XSY.pdb, difracción de rayos X) doi:10.2210/pdb2xsy/pdb