Traducción hecha en la Universidad de Alcalá de Henares, España

Problemas de B₁₂ y folato

Problema 6: el folato en la síntesis de dTMP

La timidilato sintasa humana puede ser inhibida eficaz y específicamente por la administración de:

A.	uridilato (dUMP)
B.	trimetoprim
C.	5-fluorouracilo (5-FU)
D.	sulfanilamida (una droga sulfonada)
E.	metotrexato (MTX)

Tutoría

Comentemos por orden las respuestas:

A.	el uridilato (dUMP) es uno de los reactantes, por lo que no inhibirá la reacción.
B.	el trimetoprim sólo funciona en bacterias (más adelante veremos lo que hace)
C.	el 5-fluorouracilo es la respuesta correcta, pero el inhibidor realmente es el 5-fluorouridilato (F-dUMP en las notas). El 5-fluorouracilo mimetiza el tamaño y forma de la timina. Lo que sucede entonces es que las enzimas de rescate le unen de nuevo una ribosa y un grupo fosfato para formar F-dUMP. Este compuesto, a su vez, inhibe la síntesis de timidilato por su parecido al dTMP, el producto de la reacción de la timidilato sintasa (véase la Fig. 6 a la derecha). Lo que tenemos por tanto aquí es el producto (o, en este caso, un falso producto) inhibiendo mediante retroalimentación su propia síntesis.
D.	las drogas sulfonadas, al igual que el trimetoprim, inhiben una enzima bacteriana, en este caso para la síntesis del folato (y no para la síntesis de la timidina, lo que hace que esta respuesta sea incorrecta). Más información sobre las drogas sulfonadas: las bacterias cuentan con su propia síntesis de folato y por ello presumiblemente no captarán folato exógeno con facilidad. Esto, unido al hecho de que los seres humanos no tenemos siquiera las enzimas precisas para sintetizar folato, hacen que ésta sea una opción ideal como antibiótico.
E.	el metotrexato (MTX) es una droga muy famosa y de las primeras aplicadas a la quimioterapia. No inhibe directamente ni específicamente la timidilato sintasa. Sin embargo, lo que sí hace es evitar que el dihidrofolato (DHF), uno de los productos de la timidilato sintasa, sea reciclado de nuevo a THF. Al final, por tanto, mediante su obstrucción en general del reciclado del folato puede privar a la timidilato sintasa de su cofactor imprescindible, el folato. (Aun así, ésta es una respuesta incorrecta puesto que no es una inhibición específica.) El siguiente problema explica mejor cómo es el reciclado del dihidrofolato...

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